Alfabetul genetic conține doar patru litere, referindu-se la cele patru nucleotide, blocurile de construcție biochimice care alcătuiesc întregul ADN. Oamenii de știință s-au întrebat de mult dacă este posibil să adăugați mai multe litere la acest alfabet prin crearea de nucleotide complet noi în laborator, dar utilitatea acestei inovații depinde de dacă celulele pot recunoaște și utiliza nucleotide artificiale pentru a produce proteine.

Acum, cercetătorii de la Facultatea Skaggs de Farmacie și Științe Farmaceutice din cadrul Universității din California, San Diego, au făcut un pas mai aproape de a debloca potențialul ADN-ului artificial. Cercetătorii au descoperit că ARN-polimeraza, una dintre cele mai importante enzime implicate în sinteza proteinelor, a fost capabilă să recunoască și să transcrie o pereche de baze artificială în exact același mod în care o face cu perechi de baze naturale.

Descoperirile, publicate în Nature Communications pe 12 decembrie 2023, ar putea ajuta oamenii de știință să creeze noi medicamente prin proiectarea proteinelor personalizate.

“Considerând cât de diversă este viața pe Pământ cu doar patru nucleotide, posibilitățile a ceea ce ar putea să se întâmple dacă am putea să adăugăm mai multe sunt încântătoare”,

a spus autorul principal Dong Wang, Ph.D., profesor la Facultatea Skaggs de Farmacie și Științe Farmaceutice la Universitatea din California, San Diego.

“Extinderea codului genetic ar putea diversifica foarte mult gama de molecule pe care le putem sintetiza în laborator și ar putea revoluționa modul în care abordăm proteinele de proiectare ca terapii.”

Wang a co-condus studiul cu Steven A. Benner, Ph.D., la Fundația pentru Evoluția Moleculară Aplicată, și Dmitry Lyumkis, Ph.D., la Salk Institute for Biological Studies.

Cele patru nucleotide care compun ADN-ul se numesc

• adenină (A),
• timină (T),
• guanină (G)
• și citozină (C).

În molecula de ADN, nucleotidele formează perechi de baze cu o geometrie moleculară unică numită geometria Watson și Crick, numită după oamenii de știință care au descoperit structura dublă helix a ADN-ului în 1953. Aceste perechi Watson și Crick se formează întotdeauna în aceleași configurații: A-T și C-G. Structura dublă helix a ADN-ului se formează atunci când multe perechi de baze Watson și Crick se unesc.

“Acesta este un sistem remarcabil de eficient pentru codificarea informațiilor biologice, ceea ce explică de ce greșelile grave în transcripție și traducere sunt relativ rare”, a spus Wang. “Așa cum am mai învățat, putem exploata acest sistem folosind perechi de baze sintetice care prezintă aceeași geometrie.”

Studiul utilizează o nouă versiune a alfabetului genetic standard, numită Sistemul de Informații Genetice Expandate Artificial (AEGIS), care integrează două perechi de baze noi (AEGIS include perechi de baze S:B, Z:P, V:J și K:X). Dezvoltată inițial de Benner, AEGIS a început ca o inițiativă susținută de NASA pentru a încerca să înțeleagă cum ar fi putut să se dezvolte viața extraterestră.

Prin izolarea enzimelor ARN polimerază din bacterii și testarea interacțiunilor lor cu perechi de baze sintetice, au descoperit că perechile de baze sintetice din AEGIS formează o structură geometrică care seamănă cu geometria Watson și Crick a perechilor de baze naturale. Rezultatul: enzimele care transcriu ADN-ul nu pot diferenția între aceste perechi de baze sintetice și cele găsite în natură.

“În biologie, structura determină funcția”, a spus Wang. “Prin respectarea unei structuri similare cu cea a perechilor de baze standard, perechile noastre de baze sintetice se pot strecura sub radar și pot fi încorporate în procesul obișnuit de transcripție.”

Pe lângă extinderea posibilităților pentru ingineria genetică, descoperirile susțin și o ipoteză care datează din descoperirea originală a lui Watson și Crick. Această ipoteză, numită ipoteza tautomerică, spune că cele patru nucleotide standard pot forma perechi eronate din cauza

tautomerizarii, sau tendința nucleotidelor de a oscila între mai multe variante structurale cu aceeași compoziție. Acest fenomen este considerat a fi o sursă a mutațiilor punctiforme, sau mutații genetice care afectează doar o pereche de baze într-o secvență de ADN.

“Tautomerizarea permite nucleotidelor să se unească în perechi atunci când nu ar trebui să o facă”, a spus Wang. “Tautomerizarea perechilor eronate a fost observată în procesele de replicare și traducere, dar aici oferim prima dovadă structurală directă că tautomerizarea are loc și în timpul transcripției.”

Cercetătorii sunt interesați în continuare să testeze dacă efectul pe care l-au observat aici este consistent în alte combinații de perechi de baze sintetice și enzime celulare.

“Suntem încântați să asamblam o echipă colaborativă multidisciplinară cu Steve și Dmitry, care să ne permită să abordăm baza moleculară a transcripției pe alfabet extins”, a spus Wang. “Ar putea exista multe alte posibilități pentru noi litere pe lângă cele pe care le-am testat aici, dar trebuie să facem mai multă muncă pentru a afla cât de departe putem merge.”

Coautori includ: Juntaek Oh, Jun Xu și Jenny Chong la UC San Diego, Zelin Shan la Salk Institute for Biological Sciences și Shuichi Hoshika la Foundation for Applied Molecular Evolution.

sursa: https://today.ucsd.edu/